影响生命表现的“调控师” —— 表观遗传

 

来源公众号：高中生物教与学

人教社 2019 年版必修 2 P.73《思考・讨论》栏目，用柳穿鱼花和小鼠毛色的遗传带领学生认识了一种看似与孟德尔遗传不相符的现象，这种现象实则是 DNA 序列未改变，一对相同的核基因中只有其中一个被表达。这与母系遗传现象是完全不同的，是表观遗传调控的结果。在高中生物学教材中，表观遗传被定义为：生物体基因的碱基序列保持不变，但基因表达和表型发生可遗传变化的现象。表观遗传是胚胎学家解释 “非孟德尔遗传现象” 的有力工具，是理解 “基因与性状关系” 的重要途径。

1. 表观遗传的核心作用机制。

1. 1 DNA 甲基化

甲基化是指基因特定区域的胞嘧啶被甲基化修饰，将胞嘧啶转化为 5 – 甲基胞嘧啶（5mC），甲基化可以导致基因 “沉默”。在哺乳动物的基因组中，DNA 甲基化主要发生在 CpG（p 表示两个脱氧核苷酸之间的磷酸二酯键）二核苷酸的胞嘧啶上。CpG 岛通常位于启动子内部或者附近，“解码器” 蛋白能识别甲基化的 CpG，并与之特异性结合，关闭该区域的转录，阻止产生相应的 RNA。CpG 去甲基化，基因表达增强。只有当 DNA 双链在相同的 CpG 位点同时发生甲基化，转录沉默才会发生。甲基化可以在 DNA 复制过程中通过亲代细胞遗传给子细胞，即可以通过细胞分裂遗传，还原细胞原有的甲基化模式，维持成熟细胞的表观遗传特征，防止分化发生逆转。甲基化如同给基因戴上 “沉默帽”，干扰转录调节因子的识别，导致基因无法表达，DNA 的甲基化可以通过去甲基化酶去除，通常情况下去除后不影响基因的表达。

DNA 甲基化是基因组印记（亲本基因在子代的表达情况决定于其来自母本还是父本的现象）最重要的方式之一。精子中的大多数组蛋白会被鱼精蛋白替代，这种替换导致亲代原有的标记被去除，DNA 被压缩成致密状态，停止所有基因的表达，清除几乎所有的标记可为受精后胚胎发育的表观遗传重编程提供重新印记的过程。

1. 2 组蛋白修饰

DNA 缠绕在组蛋白上形成核小体进而形成染色体。对组蛋白的修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化等方式。一般情况下组蛋白乙酰化与染色质的活性区域或者允许转录的区域有关。乙酰基团可以中和组蛋白的正电荷，减弱组蛋白和 DNA 之间的结合强度，疏松染色质，较高的组蛋白乙酰化水平可以促进转录。

DNA 甲基化总是与基因沉默相关，但组蛋白甲基化既能激活基因，又能使基因沉默，这取决于二者结合的部位和甲基基团的数量。其他修饰，如某些磷酸化的组蛋白通常和不支持转录的浓缩染色质区域相关。这些修饰会改变染色体松紧度 —— 松散时基因易被读取，紧密时则被 “隐藏”。

1.3 非编码 RNA 调控

非编码 RNA 是一些不编码蛋白质的 RNA 分子。RNAi（RNA 干扰）是机体的一种防御机制，也是非编码 RNA 调控的方式。RNAi 可将细胞内形成的 dsRNA（双链 RNA）分解为 siRNA（短干扰 RNA），siRNA 与靶基因具有高度同源性，能引导内切核酸酶找到并剪碎靶 mRNA，阻止其翻译产生蛋白质，“沉默” 或关闭相对应的基因。RNAi 技术特异性强，效率高，已被广泛用于探索基因功能、传染性疾病及恶性肿瘤的治疗。

微小 RNA（miRNA）是可引起基因转录后沉默的又一类重要 RNA 分子，内含子序列、非翻译区、基因之间的间隔序列都可以产生 miRNA。它们通过碱基互补配对的方式结合到 mRNA 上，靶向降解或抑制特定 mRNA 的翻译，从而调控基因的表达。若 miRNA 与靶向序列完全互补，可导致该序列降解，若二者不完全互补，则可抑制其翻译。单个 miRNA 可以靶向多种 mRNA，而单个 mRNA 的翻译过程也可以被多种 miRNA 阻遏。

2.表观遗传与生活的联系

生活中的饮食、压力、睡眠等，都可能影响表观遗传标记。孕期母体营养不良，可能会导致胎儿表观遗传状态的改变；长期的压力也会通过表观遗传的作用机制，影响与情绪有关基因的表达。部分表观遗传变化可通过生殖细胞传给子代，使子代更快适应相似环境。

通常多数表观遗传修饰可随环境改变而调整，这一发现为疾病干预提供了可能 —— 科学家已尝试用 DNA 去甲基化剂激活被沉默的抑癌基因，用于治疗急性髓系白血病；使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤；利用 CRISPR/Cas9 技术将失活的 Cas9 与去甲基化酶、甲基转移酶等融合，不切割 DNA，而是精准靶向特定基因位点，使其激活或者沉默，达到根治因表观遗传失调引起的疾病，这也是最前沿的表观遗传编辑技术。

3.小结

表观遗传揭示了 “基因不是命运的唯一决定者”。它连接了基因与环境，让生命在保持遗传稳定性的同时，拥有了应对外界变化的灵活性，为我们理解分化、印记、先天遗传与后天环境的相互作用提供了关键信息。针对表观遗传与重大疾病的研究，特别是一些新型疗法，正在革命性地改变我们对疾病的治疗格局，为未来精准医疗的发展提供了思路，指明了方向。

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