镰状细胞病 (NORD)

 

来源公众号：ExpCon医学科普

镰状细胞病，又称镰状细胞性贫血，或简称“镰状细胞”，是一种遗传性疾病。在这种疾病中，红细胞会呈现新月形或镰刀形，这种形态改变使得红细胞，从而导致贫血及其他相关问题。

镰状细胞病的根本原因是血红蛋白的缺陷。血红蛋白是红细胞中携带氧气的蛋白质，它实际上由四条肽链组成，每条肽链都与一个血红素基团结合。

不同类型的血红蛋白由不同的肽链组合构成。其中，血红蛋白A（HbA）由两条α链和两条β链组成，是镰状细胞病主要受影响的类型。

在这种疾病中，β链的形态发生异常。这是由于编码β珠蛋白链的基因——HBB 基因——发生突变所致。

镰状细胞病是一种常染色体隐性遗传病，因此需要两条β珠蛋白基因都发生突变才会发病；如果一个人只有一条突变的 HBB 基因，另一条是正常的，那么他就是镰状细胞携带者，也称为镰状细胞性状。

携带镰状细胞性状通常不会引起健康问题，除非在极端情况下，比如处于高海拔或严重脱水时，可能会出现类似镰状细胞病的症状。

不过，这种性状会降低由恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）引起的疟疾的严重程度，因此在非洲和南亚部分地区等疟疾负担较重的地方，携带镰状细胞性状的人实际上具有一种进化优势。

这种现象被称为杂合子优势，但它的不幸后果就是这些地区的人群中镰状细胞病的发生率较高。

几乎所有镰状细胞突变都是一种非保守性错义突变，使得 β 珠蛋白第 6 位氨基酸由谷氨酸变为缬氨酸。

非保守性取代的意思是，新氨基酸——疏水性的缬氨酸，和被替代的氨基酸——亲水性的谷氨酸，性质完全不同。

由两个α珠蛋白和两个突变的β珠蛋白组成的血红蛋白四聚体被称为镰状血红蛋白，简称 HbS。

HbS 在携氧时功能完全正常，但在缺氧状态下会改变构象，从而与其他 HbS 蛋白聚集，形成细长的聚合物，使红细胞变成新月形，这一过程称为镰变。

有利于镰变的条件包括酸中毒，它会降低血红蛋白对氧的亲和力，以及血流缓慢的小血管，在这些地方红细胞内的血红蛋白有充足时间释放大量氧分子。

红细胞反复发生镰变会损伤其细胞膜，促进其过早破坏；由于这一过程发生在血管内，因此称为血管内溶血。

这种红细胞的破坏不仅导致贫血，即红细胞数量不足，同时也会使大量血红蛋白释放出来。

血浆中的游离血红蛋白会与一种叫结合珠蛋白（haptoglobin）的分子结合并被回收利用；因此结合珠蛋白水平降低是血管内溶血的一个标志。

血红素的回收会生成间接胆红素，当其浓度过高时可导致巩膜黄染、黄疸以及胆红素结石。

为了抵消镰状细胞贫血所致的贫血，骨髓会增加网织红细胞的生成，网织红细胞是未成熟的红细胞。

这种情况最终会引起新的骨形成，颅骨的骨髓腔可能向外扩张，导致双颊隆起，并在颅骨X线片上呈现“发丝状”外观。

骨髓外造血（即在骨髓以外进行的红细胞生成）也可能发生，最常见于肝脏，从而导致肝肿大。

处于镰变状态的红细胞容易滞留在毛细血管内，这种情况称为血管阻塞。自婴儿期开始，它们就可能堵塞手足骨的血流，引起手指或足趾的肿胀和疼痛，即指（趾）炎。

随后，镰状红细胞也会滞留在其他骨骼内，导致镰状细胞疼痛危象，或者骨的无血管性坏死。

红细胞同样可能堵塞脾脏，引起脾梗死，以及大量血液滞留在脾脏内，这被称为脾脏闭塞危象，是一种危及生命的并发症。

随着时间推移，脾脏反复发生梗死可能会导致自发性脾切除，即脾脏逐渐纤维化并萎缩至几乎完全消失。

缺失或功能丧失的脾脏会使患者更容易感染被荚膜包裹的细菌，比如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌和沙门菌属，因为这些被荚膜包裹的细菌通常是依赖脾脏的巨噬细胞进行调理作用和吞噬清除的。

此外，这种情况下患者的外周血涂片上可见豪-乔利小体，即红细胞内的嗜碱性核残余。

镰状红细胞可能会滞留在脑血管内，导致中风以及烟雾病。烟雾病的名字来源于阻塞动脉旁形成的“烟雾状”侧支血管。它们也可能堵塞在肺部血管中，引起急性胸部综合征。

这种情况尤其危险，因为它会形成一个恶性循环：充血的、缺氧的红细胞阻碍其他红细胞获得氧气，而肺部在低氧区域出现的血管收缩反应（缺氧性肺血管收缩）又会进一步加重这种情况。

此外，肾乳头部的血管堵塞可能导致坏死，并表现为血尿和蛋白尿，即血液和蛋白质漏入尿液中。在男性中，阴茎血管的堵塞会引起阴茎异常勃起，也就是痛苦且持续时间过长的勃起（阴茎异常勃起症）。

鉴于这些症状，尽早诊断镰状细胞病非常重要。因此在一些国家，新生儿足跟血筛查中已包含这一检测，还可以通过血涂片观察镰状细胞，或通过蛋白电泳检测血红蛋白S来确诊。

导致红细胞镰变的因素包括缺氧、脱水和（或）酸中毒，这些情况可以通过给予氧气和补液来改善，因此氧疗和补液是治疗的基础措施。

此外，阿片类药物常用于缓解疼痛，而抗生素则用于治疗可能引发急性胸部综合征的潜在细菌感染。

有时也会使用输血，但多次输血的风险包括铁过载以及对异体血液产生免疫学不耐受。

最后，患有镰状细胞病的儿童通常会预防性使用青霉素，并接种针对肺炎链球菌的多糖疫苗，以帮助预防由荚膜细菌引起的败血症和脑膜炎。

另一种预防性药物是羟基脲，它通过增加γ球蛋白的合成，从而提高胎儿血红蛋白（HbF）的水平。

胎儿血红蛋白由两条α链和两条γ链组成，因此不包含发生突变的β链。由于它无法聚合，所以能够阻碍HbS聚合物的形成，从而预防红细胞镰变。

HbF是出生时的主要血红蛋白，这也解释了为什么镰状细胞病的症状通常在出生后几个月才会出现——因为此时成人型血红蛋白逐渐占主导地位，而其中含有突变的β链。

在少数情况下，一些患者接受过骨髓移植。由于镰状细胞病仅由一个点突变引起，因此基因治疗也是正在研究的另一种潜在治疗选择。

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