什么是遗传异质性与表型异质性？

 

来源公众号：遗传咨询李医生

前面大家都了解了，如果基因发生了变异，能否表现出症状通常分为显性遗传和隐性遗传两大类，理论上各基因遗传的性状在群体中呈现出各自不同的传递规律。因此，对于一种遗传性疾病，通过多个家系的调查和系谱分析，既可对该疾病的遗传方式做出初步估计，也可预测家系中子女的发病风险。但受到遗传背景或环境因素的影响，某些突变基因的遗传存在着许多例外的情况，而不仅仅是单纯的“显性”或“隐性”表现。下面给大家介绍什么是遗传异质性与表型异质性？

这是两个极易混淆但非常重要的概念，它们共同解释了遗传病中一个核心现象：基因型（基因）与表型（症状）之间并非简单的“一对一”的关系。

一、遗传异质性（genetic heterogeneity）

1. 定义：是同一性状或临床表现可以由多个不同的基因或同一基因的多种不同突变控制，前者称为基因座异质性，后者称为等位基因异质性。

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2. 基因座异质性（locus heterogeneity）：

（1）是指同一遗传病是由不同基因座的基因突变引起的。

（2）典型的例子：

①智力低下：可由半乳糖血症的基因控制，也可由苯丙酮酸尿症的基因、黑矇性白痴基因所决定，或可以是脆性X综合征。

②先天性耳聋：有常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传和X连锁隐性遗传以及线粒体遗传等不同的遗传方式。

I. 属于常染色体隐性遗传的有超过100个不同耳聋基因（如GJB2、SLC26A4、OTOF、MYO15A、CDH23等），占耳聋病例的绝大多数。

II. 常可见到2个先天性聋哑患者婚配后生出并不聋哑的孩子，就是由于父母的聋哑基因不在同一基因座位所致。

III. 临床意义：耳聋患者检测一个耳聋基因阴性，不能代表排除耳聋的遗传病因，可能需要加大Panel或全外显子测序进行进一步检测。

③长QT综合征：表现为心电图QT间期延长，易发尖端扭转型室速、晕厥、猝死。

I. 至少有17个基因（如KCNQ1、KCNH2、SCN5A、KCNE1等）突变可导致此综合征。

II. 临床意义：不同基因对应的治疗方案和触发因素不同（如SCN5A突变避免使用延长QT的药物，而KCNQ1可能对β阻滞剂反应更好）。

3. 等位基因异质性（allelic heterogeneity）：

（1）是指某一遗传病是由同一基因座上的不同突变引起的。

（2）典型例子：

①β地中海贫血：既可能是由于β珠蛋白基因点突变导致的RNA加工障碍或转录调控区改变引起的，也可能是由于β珠蛋白基因缺失引起的。

②囊性纤维化：CFTR基因超过2000种不同突变都可导致囊性纤维化

1.随着分子生物学实验技术和分析手段的愈加精细，就会在越来越多的病例中观察到遗传异质性。如临床上表现相似的糖原贮积病，现已发现存在多种类型，每种类型都有其自身的基因缺陷。

二、表型异质性（phenotypic heterogeneity）

1. 定义：同一个基因的不同突变，可以导致多种不同的、有时甚至完全无关的临床表现（表型）。

2. 典型例子：

（1）编码酪氨酸激酶的RET基因：

①若发生某种突变而失去功能，引起呈显性遗传的肠神经节发育缺陷，患者丧失肠动力导致严重慢性便秘、先天性巨结肠症。

②RET基因的另一种突变则引起激酶活性增高，引起呈显性遗传的多发性内分泌腺瘤2A型、2B型以及家族性甲状腺髓样癌.

③RET基因的第三类突变则导致同一个体同时患有先天性巨结肠症和多发性内分泌腺瘤。

（2）导致马凡综合征的FBN1基因：突变在FBN1蛋白的不同功能域（EGF样结构域、TB结构域等）就会产生不同的病理机制，导致显性负效应或单倍剂量不足的效应，从而产生一起不同疾病表现：

①马凡综合征：典型多系统表现。

②MASS表型：二尖瓣脱垂、主动脉轻度扩张、但无晶状体脱位。

③其他：如家族性晶状体异位（仅晶状体脱位）、肢端发育不良（短指、关节限制等）、家族性主动脉瘤等。

三、遗传异质性和表型异质性的临床应用：

1. 导致诊断难度增加：同一个临床表现，可能需要加大panel或全外显子或全基因组测序才能定位到具体基因。

2. 不同基因变异的遗传模式可能不同（常隐、常显、X连锁、线粒体等），再发风险也不同。

3. 不同基因突变的治疗可能不同，预后和治疗策略有别。

综上所述，遗传异质性是同一种症状，可由不同基因引起，通俗说是同病不同基因；表型异质性是同一个基因，可引起不同症状，通俗说是同基因不同病。两者共同揭示了人类遗传疾病的复杂性，基因型和表型之间是复杂的网状关系，而非简单的线性关系，这也是为什么现代医学需要基因检测和临床表型精细分析相结合的原因。

来源网址：什么是遗传异质性与表型异质性？